Фамилия Лопухинский — редкий пример, когда прозвище, образованное от названия растения, получило дворянский суффикс. Если бы фамилия звучала как Лопухов или Лопухин, она указывала бы на простого человека, которого прозвали за внешность или привычку (например, «лопух» — доверчивый, простоватый). Но суффикс -ский меняет всё: в XVII–XIX веках так оформляли фамилии шляхта, духовенство и выслужившиеся чиновники. Лопухинские — почти наверняка потомки тех, кто получил личное или служилое дворянство, а не случайное уличное прозвище.

Сам корень «лопух» в русских говорах имел два основных значения. Первое — растение с широкими листьями, репей. Второе — переносное: простак, разиня. Но для дворянской фамилии первое значение вероятнее: прозвище могли дать по месту жительства или по гербу. В польской и западнорусской геральдике встречаются гербы с изображением репейника, лопуха или чертополоха — этот мотив символизировал упорство и защиту. Не исключено, что Лопухинские происходят из шляхты Великого княжества Литовского или Речи Посполитой, где такие «растительные» фамилии были распространены.

Географически фамилия тяготеет к западным и юго-западным регионам. В дореволюционных метрических книгах Лопухинские встречаются в Волынской, Подольской, Киевской губерниях, а также среди польской шляхты на Волыни. Встречается вариант написания с одной «с» — Лопухински, что выдает польское происхождение (полонизированная форма на -ski). В России фамилия редкая: по переписям XX века её носители в основном жили в Центральной России и на Урале — вероятно, потомки ссыльных или переселившихся дворян.

Словообразовательно фамилия прозрачна: основа «лопух» + суффикс -ин(ск)-, который указывает на принадлежность. Ближайшие родственные фамилии — Лопухов, Лопухин, Лопухинцев. Но Лопухинский стоит особняком: суффикс -ский здесь не просто территориальный (как в фамилиях от названий сел), а скорее сословный. Такие фамилии давали при поступлении в духовные семинарии или при пожаловании дворянства. Священник Лопухинский мог взять фамилию по приходу или по названию монастыря, но дворянин Лопухинский — уже носитель родового прозвания, зафиксированного в гербовниках.

Ударение в фамилии — на второй слог: Лопу́хинский. Встречается и вариант с ударением на третий слог (Лопухи́нский), но он менее распространен и скорее ошибочный. В польском произношении ударение падает на предпоследний слог — Лопухи́ньски.