Фамилия Лопухины — одна из тех, где прозвище предка закрепилось в роду уже к XV веку. В основе лежит слово «лопух», и здесь не обошлось без языковой игры: лопухом на Руси называли не столько растение, сколько человека простоватого, доверчивого, которого легко обвести вокруг пальца. Однако не всё так однозначно. В народной среде прозвище часто давали с обратным смыслом — «Лопухом» могли окрестить и себе на уме, себе на уме, хитрого простака, который прикидывается наивным, а сам выходит сухим из воды. Есть и третья, менее известная версия: в некоторых говорах «лопухой» называли болезненного, «лопушистого» человека — отсюда могло пойти прозвище по внешнему виду или состоянию здоровья.

Документы сохранили ранние упоминания: Олкатко Лопуха из Михайловского погоста (1495 год), крестьянин Лопуха Иванов (1579 год), Василий Варфоломеевич Лопуха Лаптев (начало XVI века). Как видим, прозвище бытовало и среди крестьян, и среди служилых людей — Лаптевы были известным боярским родом, а Лопуха в их фамилии указывает на конкретного предка.

Фамилия образована по стандартной русской модели: прозвище на -а (Лопуха) плюс притяжательный суффикс -ин, означающий «чей?» — сын Лопухи. Со временем форма закрепилась как Лопухин, а во множественном числе — Лопухины. Это одна из древнейших фамилий такого типа, и её носители необязательно происходят от одного корня: разные ветви могли возникнуть независимо в разных краях. Точное место возникновения не установлено, но ясно, что фамилия не редкая и встречается по всей центральной России, особенно в бывших новгородских и московских землях.