Фамилия Лопухен — редкий случай, когда мы слышим не просто прозвище, а его уменьшительно-ласкательную форму, застывшую в фамилии. Основа здесь очевидна: прозвище Лопух или Лопуха. В народной речи «лопухом» называли не только растение с широкими листьями, но и человека простоватого, нерасторопного, а иногда — доверчивого и незлобивого. Такое прозвище могли дать и за внешнее сходство (например, за большие оттопыренные уши), и за характер.

Ключевая особенность — суффикс «-ен». Это не типичный русский патронимический суффикс «-ов/-ев» или «-ин». «-Ен» характерен для украинской и белорусской ономастики, где он часто выполняет ту же роль, что и русское «-ёнок»: указывает на потомка, младшего, «сына такого-то». То есть Лопухен — это буквально «сын Лопуха» или «маленький Лопух». Такая модель образования распространена на западе и юго-западе исторической Руси — на территории современной Украины, в Беларуси, а также в прилегающих областях России (Брянская, Смоленская, Курская губернии).

Если сравнивать с однокоренными, то фамилии Лопухов, Лопухин, Лопухинский встречаются гораздо чаще и имеют более широкую географию. Лопухен же — вариант локальный, сохранивший архаичную форму. В дореволюционных переписях фамилия могла писаться и как Лопухень, а на слух иногда путалась с фамилией Лопухин, но суффикс не даёт ошибиться в происхождении.

Носители фамилии, скорее всего, происходят из крестьянской или мещанской среды. Прозвище Лопух не было обидным в прямом смысле — в деревне его давали без злого умысла, просто как меткую характеристику. Поэтому предки современных Лопухенов могли быть людьми работящими, но не хитрыми, теми, кого не боялись обмануть на ярмарке, но кто первым приходил на помощь соседу. Фамилия не получила дворянского распространения и осталась в низовых слоях общества, что делает её типичным образцом народной, «уличной» фамилии, которая позже закрепилась официально.