Фамилия Лузянинов образована от прозвища Лузянин — «житель местности Луза». Таких топонимов в России несколько, но самый известный — река Луза, приток Юга, протекающая по Кировской области и Республике Коми. В бассейне реки стоит город Луза (до 1943 года — посёлок при лесозаводе), а также несколько деревень с названиями вроде Луза, Лузянка, Лузская. Соответственно, Лузянином называли человека, который пришёл оттуда или жил на той реке. Форма «Лузянинов» — это типичный патроним на -ов: «сын Лузянина».

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с личным именем Лука. В народной речи имя Лука могло давать производные вроде Лузя, Лузян, а от них — Лузянинов. Однако против этого говорит редкость формы «Лузя» для имени Лука (обычнее Луканя, Лукаш, Лукич). Топонимическое происхождение выглядит убедительнее хотя бы потому, что в северных и вятских говорах слово «луза» имело и самостоятельное значение — «заливной луг», «низина» или «болотистое место». В таком случае прозвище Лузянин мог получить человек, живший у сырого луга или на низком берегу.

Суффикс -инин/-янин в основе (Лузянин) — типичный для названий жителей по местности (ср. двинянин, устьянин). А суффикс -ов превратил это прозвание в наследственную фамилию. Поскольку фамилия недворянская и не встречается в старых родословных книгах, её носители — скорее всего, потомки государственных крестьян или посадских людей с севера Европейской России. В переписях XVII–XVIII веков Лузяниновы могли фиксироваться в Устюжском, Сольвычегодском или Вятском уездах — именно там протекает река Луза.

Сегодня фамилия остаётся редкой. Встречается в основном в Кировской области, Удмуртии, Пермском крае, а также в Сибири — куда переселенцы с Вятки уходили в XIX–XX веках. Написание устойчивое: только через «я», с одной «н» в корне и двумя в суффиксе. Вариант «Лузянинов» с ударением на второй слог (ЛузЯнинов) — норма для носителей.