Фамилия Лысаненко образована по типичной восточноукраинской модели: к основе Лысан- добавился патронимический суффикс -енко, который буквально означает «маленький» или «сын». То есть Лысаненко — это «сын Лысана». Такая модель фамилий особенно характерна для Левобережной Украины, исторических территорий Полтавщины, Черниговщины и Слобожанщины.

В основе прозвища Лысан лежит прилагательное «лысый». Но прозвищем Лысан награждали не только человека, лишённого волос. В народной речи слово «лысый» имело и переносные значения: так могли назвать опытного, бывалого человека — того, кто «прошёл огонь, воду и медные трубы», то есть «облысел» от жизненных испытаний. В некоторых говорах «лысан» означало и «бедняк», «голытьба» — человека, у которого «ни кола, ни двора».

Суффикс -ан в прозвище Лысан — характерный для украинской и южнорусской антропонимии. Он придаёт основе оттенок просторечия, иногда пренебрежения или шутки (ср. Губа — Губан, Нос — Носан). Таким образом, Лысан — это не просто «лысый», а «тот, у кого лысина заметна, бросается в глаза».

Встречается однокоренная фамилия Лысанюк, тоже украинская, но с другим суффиксом (-ук/-юк, распространённым на Волыни и в Полесье). Лысаненко же — вариант с «классическим» казацким суффиксом -енко, который в XVII–XVIII веках активно закреплялся как наследственная фамилия в реестрах Запорожского войска и среди мещан.

Прозвище Лысан закрепилось за человеком как основное бытовое именование, а со временем его потомки стали писаться Лысаненко. Фамилия не указывает на сословие — её могли получить и крестьяне, и казаки, и горожане. Сегодня она встречается в центральных и восточных областях Украины, а также среди потомков переселенцев в России и других странах.