Фамилия Лысый — один из немногих случаев, когда прозвище перешло в фамилию без изменений, без суффикса. Скорее всего, прозвище Лысый указывало на внешнюю особенность человека — отсутствие волос на голове. В древнерусском языке «лысый» значило «плешивый», и такое прозвище могли дать человеку с характерной залысиной или полностью лысой голове.

Эта фамилия стоит в ряду «цветовых» и «внешностных» прозвищ, которые в русской традиции часто оформлялись суффиксами -ов или -ин (Лысов, Лысин). Но форма Лысый — краткое прилагательное, застывшее в именительном падеже. Такая модель встречается реже и характерна для украинской и белорусской ономастики, где фамилии-прилагательные (Гордый, Хмурый, Сивый) — обычное дело. Поэтому можно предположить, что носители фамилии Лысый происходят из южнорусских или украинских земель.

В русских говорах у слова «лысый» были и переносные смыслы: так называли не только человека, но и, например, животное с белой отметиной на лбу, а также — в некоторых диалектах — бедного, обедневшего крестьянина (как «голый»). Однако основное значение оставалось прямым.

Сословная принадлежность предков-Лысых могла быть разной: прозвище не указывает на занятие, поэтому среди носителей фамилии могли быть и крестьяне, и казаки, и посадские люди. В документах XVII–XVIII веков упоминания Лысых встречаются среди запорожских казаков и жителей Малороссии — это подтверждает версию о южном происхождении фамилии.