Фамилия Макарненко построена по характерной для украинского и белорусского ономастикона модели. Её основа — не полное каноническое имя, а его обиходный вариант Макарень, который, в свою очередь, является производной формой от крестильного имени Макарий. Суффикс -енко в этой фамилии выполняет ту же роль, что и русские -ов/-ев или -ин: он указывает на происхождение по отцу, то есть Макарненко — это «сын Макареня» (или «Макарня»). Само имя Макарий пришло из греческого языка, где makarios означало «счастливый, блаженный».

В отличие от более распространённых фамилий вроде Макаров или Макаренко, форма Макарненко встречается реже. В ней сохранился тот же суффикс -енко, но основа усечена иначе: не от «Макар», а от ласкательного «Макарь» или «Макарень». Такая вариативность — обычное дело для народных говоров, где одно и то же имя могло звучать по-разному в зависимости от местной традиции. Если Макаровы — это потомки некоего Макара, то Макарненко — потомки человека, которого в быту звали именно Макаренем.

Географически фамилия тяготеет к юго-западным землям бывшей Речи Посполитой, в первую очередь к современной Украине и югу Беларуси. Там модель на -енко в XVI–XVII веках стала основным способом образования родовых прозвищ, вытеснив более архаичные формы. Носитель фамилии Макарненко мог быть потомком казака, крестьянина или мещанина — суффикс не указывает на сословную принадлежность, а лишь фиксирует родство по отцу.

Исходное имя Макарий в православной традиции почитается благодаря нескольким святым, в том числе преподобному Макарию Великому, но в быту оно почти всегда сокращалось. Форма Макарень — один из таких разговорных вариантов, который и закрепился в фамилии. С точки зрения словообразования, здесь нет ничего необычного: аналогичным образом возникли, например, фамилии Иваненко (от Иван) или Григоренко (от Григорий), но с другим суффиксом основы.