Фамилия Макосовы образована от личного имени Макос, которое в русской традиции получило оформление типичным фамильным суффиксом -ов. Такая модель указывает на принадлежность к роду: Макосов буквально значит «сын Макоса» или «потомок человека по имени Макос». Само имя Макос — редкое для славянской среды, и его происхождение вызывает вопросы.

Вероятнее всего, имя пришло из Закавказья. Исследователи связывают его либо с грузинским словом mako — «ткацкий челнок», либо с армянским maks — «пошлина». Оба варианта возможны, но первая версия выглядит более правдоподобной: прозвища по орудиям труда и ремесленным инструментам встречаются в ономастике повсеместно. Если имя действительно означало «челнок», его мог получить ткач или человек, связанный с ткацким делом. Версия с «пошлиной» слабее: такие прозвища обычно возникали у сборщиков податей или купцов, но в качестве личного имени слово «пошлина» почти не фиксируется.

Макосовы — фамилия, которая нечасто встречается в центральных великорусских губерниях. Её география тяготеет к южным регионам, где исторически были сильны контакты с армянскими и грузинскими общинами. Возможно, предки носителей фамилии переселились из Закавказья в русские земли, а их имя русифицировали по обычной схеме: отсекли окончание и добавили -ов.

На письме фамилия могла закрепиться в форме Макосов, хотя в некоторых документах XIX века встречается вариант Макосовъ. Ударение, судя по аналогичным фамилиям (Макаров, Макасов), падает на второй слог: Мако́сов.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Макасов, Макосян, Макоев — показывает, что основа Макос- не славянского, а иноязычного происхождения. В русском языке нет общеупотребительного слова «макос», которое могло бы лечь в основу прозвища, так что заимствование из кавказских языков — наиболее обоснованное объяснение.