Фамилия Малышенко — это классический пример того, как русское мирское имя стало основой для фамилии, образованной по украинской модели. В её основе лежит нецерковное имя Малыш, которое напрямую восходит к прилагательному «малый». В древнерусской традиции родители нередко давали ребёнку простое обиходное имя, не задумываясь о благозвучии: так на свет появлялись Малой, Малыш, Малюта. Это имя могло закрепиться за младшим сыном в семье или за ребёнком, родившимся маленьким и хилым.

Суффикс -енко — типичный для украинской антропонимии патронимический формант, означающий «сын» или «потомок». Если в великорусских землях сказали бы «Малышев» (чей? — Малыша), то на Украине и юге России закрепилась форма «Малышенко», то есть «сын Малыша». Именно этот суффикс, а не окончание, и отличает фамилию от более распространённой северной версии.

Есть и вторая версия происхождения: не от имени, а от прозвища. Малышом в народе могли прозвать невысокого взрослого человека — и это прозвище затем перешло к его детям. В этом случае фамилия фиксирует не возраст, а внешнюю примету родоначальника.

С точки зрения географии, фамилия Малышенко плотнее всего привязана к левобережной Украине и южным областям России (бывшая Слобожанщина, Черниговщина, Полтавщина, а также Курская и Воронежская губернии). Именно в этих краях модель на -енко была господствующей в XVII–XVIII веках. Среди однокоренных фамилий — Малышев, Малышко, Малышкин, Мальченко — Малышенко стоит особняком именно благодаря редкому сочетанию корня «Малыш-» и характерного украинского суффикса.