Фамилия Манойлина — женская форма, мужской вариант — Манойлин. В основе лежит имя или прозвище, и здесь есть два основных объяснения, причём одно из них заметно правдоподобнее другого.

Надёжнее всего выводить фамилию из крестильного имени Мануил (от древнееврейского «Иммануил» — «с нами Бог»). В народной русской речи это имя обросло множеством обиходных форм: Мануйла, Мануха, Мануша, а также Манойло. Ударение на второй слог — Манойло — типично для южнорусских и украинских говоров. От этой формы с помощью притяжательного суффикса -ин и образовали фамилию: Манойло → Манойлин, то есть «сын Манойлы». Суффикс -ин, а не -ов, указывает на основу, оканчивающуюся на -а/-я, что характерно для имён и прозвищ.

Вторая версия — отчество от тюркского имени Манай или Маной, которое встречается у татар и башкир. Но эта гипотеза слабее: во-первых, фамилия Манойлин распространена в центральных и южных областях России, где преобладало православное население; во-вторых, русская адаптация тюркского имени обычно давала бы форму Манаев или Манайкин, а не Манойлин. Так что церковное имя Мануил остаётся основным источником.

Географически фамилия чаще всего встречается в Воронежской, Ростовской и Волгоградской областях — как раз там, где активно бытовала форма Манойло. Встречается и вариант написания с двумя «н» — Маннойлин, но это редкая орфографическая описка, не меняющая сути.

Сословная принадлежность предков Манойлиных не закреплена: фамилия встречалась и среди крестьян, и среди мещан, и в казачьей среде. Отдельной дворянской ветви с такой фамилией в родословных книгах не отмечено.