Фамилия Манойленко — типичный образец украинской модели фамилий на -енко, которая в XVI–XVII веках распространилась по всей территории современной Украины. Буквально суффикс -енко означал «сын» или «потомок», поэтому носитель фамилии — это «сын Манойло».

В основе имени Манойло лежит церковное имя Иммануил, которое пришло из древнееврейского и означает «с нами Бог». В народной украинской традиции длинное и неудобное для произношения Иммануил сократили до форм Мануйло, Манойло, а от них уже пошли фамилии Манойленко, Мануйленко, Манойлов и другие. Такое стяжение — норма для восточнославянской антропонимии: редкие канонические имена быстро обрастали бытовыми вариантами.

Есть и вторая, менее очевидная версия происхождения. В украинских говорах слово «мануйло» могло означать льстеца, хитреца или обманщика. В этом случае фамилия пошла не от крестильного имени, а от прозвища, которое дали человеку с соответствующим характером или поведением. Однако первая версия — от имени — считается более убедительной, потому что фамилии на -енко в массе своей образовывались именно от личных имён, а не от прозвищ с негативным оттенком.

Географически фамилия Манойленко чаще всего встречается в центральных и восточных областях Украины, особенно в Полтавской, Сумской и Черкасской. Это объясняется историческим ареалом распространения фамильной модели на -енко, которая в западных регионах вытеснялась суффиксами -ук, -юк.