Фамилия Мануэл стоит особняком среди привычных русских фамилий с суффиксами -ов, -ев или -ин. Она не заканчивается на типичный славянский показатель принадлежности, и это сразу подсказывает её происхождение: перед нами либо иноязычная фамилия в исходном виде, либо её очень поздняя русификация без добавления суффикса.

Основа фамилии — личное имя Мануэл, европейский вариант древнееврейского имени Иммануэль (עִמָּנוּאֵל), что значит «с нами Бог». В русской православной традиции это имя трансформировалось в Мануил, и оно входило в святцы. Однако фамилия именно в форме Мануэл — с ударением на последний слог — почти наверняка имеет не русские, а южноевропейские корни. Чаще всего её приносили в Россию выходцы из Португалии (где Мануэл — одно из самых распространённых имён, как Иван в России), из испаноязычных стран или из Италии (Manuel). Встречаются и случаи, когда фамилию получали дети от смешанных браков, или же её фиксировали за греками и молдаванами, у которых имя Manuel также бытовало.

В Российской империи такие фамилии без изменений давали иностранным специалистам, купцам, морякам, а также обрусевшим потомкам выходцев из Средиземноморья. Если вести речь о сословной принадлежности, то носители фамилии Мануэл редко были крестьянами — скорее это городское, мещанское или купеческое сословие, либо дворянство, если род происходил из обедневших греческих или итальянских аристократических семей. Встречается фамилия и у потомков греческих колонистов в Причерноморье, где имя Мануил было обычным, но запись в метриках могла искажаться под влиянием местного произношения.

Словообразовательно фамилия представляет собой чистую основу, без суффикса. Это так называемая «окаменелая» форма имени, застывшая в роли наследственного прозвания. В отличие от фамилии Мануйлов (где добавлен русский суффикс принадлежности), Мануэл — это прямой перенос личного имени, что типично для западноевропейской традиции наследования. В России такая модель встречается редко и всегда указывает либо на недавнее появление рода в стране, либо на сознательное сохранение исходного звучания.

В современном русском языке фамилия склоняется как существительное мужского рода второго склонения (Мануэла, Мануэлу), но женский вариант обычно остаётся неизменяемым. Фамилия редкая, и её носителей можно встретить в Москве, Санкт-Петербурге, а также в портовых городах юга России, где исторически селились иностранцы.