Фамилия Манзенко — типичный пример украинской фамилии, образованной по патронимической модели с суффиксом -енко. В украинской ономастике этот суффикс (а также его варианты -ко, -ченко) исторически означал «сын» или «потомок» и был распространён преимущественно среди крестьян и казаков Левобережной Украины, Слобожанщины и Запорожья. Таким образом, Манзенко — это «сын Манзы» или «потомок человека по прозвищу Манза».

Самая сложная и интересная часть фамилии — основа Манз-. В украинских и южнорусских говорах слово «манза» или «манзеня» имело несколько значений, и чтобы определить, какое из них легло в основу прозвища, нужно учитывать географию фамилии. Наиболее вероятная версия связывает «манзу» с диалектным глаголом «манзувати» (медлить, мешкать, возиться). В таком случае Манзой могли прозвать медлительного, нерасторопного человека. В некоторых регионах «манза» означала также неопрятного, неряшливого человека или, наоборот, капризного, плаксивого ребёнка.

Встречается и более прозаичное толкование: в польском языке, оказавшем сильное влияние на западноукраинские говоры, «manza» (или «mamza») — это просторечное название пирога, лепёшки. Тогда прозвище могло относиться к пекарю или любителю сытной еды. Наконец, нельзя исключать тюркские корни: слово «манзы» в некоторых тюркских языках означало «младший сын» или «отпрыск», что идеально ложится в модель украинской фамилии, но такая версия остаётся гипотетической.

Фамилия Манзенко не относится к числу распространённых дворянских фамилий. Её носители — потомки казаков или крестьян, получивших прозвище по личной характеристике. В дореволюционных документах фамилия встречается в основном в Полтавской и Харьковской губерниях, а также в Области Войска Донского, что подтверждает её украинское происхождение и связь с казачьей средой. В современной России Манзенко — редкая фамилия, её можно встретить на Кубани и в Ростовской области, куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках.