Фамилия Маргулов — редкий для России случай, когда прозвище или имя, лёгшее в основу, почти наверняка имеет тюркское происхождение, а фамильная модель — русская. Корень «маргул» восходит к тюркскому слову «маргул» или «маргол», что в ряде языков (например, в казахском и киргизском) означает «коралл», «бусина», а в переносном смысле — нечто ценное, красивое. Встречается и другая версия: «маргул» как вариант личного имени Маргулан, где «-гул» — «цветок» (от персидского «гюль»), а первая часть восходит к арабскому «мар» (святой, уважаемый). Таким образом, основа могла быть как прозвищем щеголя или торговца украшениями, так и именем, данным ребёнку как пожелание красоты или благословения.

Фамилия образована по типичной восточнославянской модели с суффиксом -ов, который в данном случае присоединился к основе без дополнительных наращений. Это указывает на то, что фамилия складывалась в русской языковой среде уже после того, как прозвище или имя Маргул вошло в обиход. Если бы фамилия формировалась в тюркской среде, она, скорее всего, имела бы окончание -улы или -оглы. Появление -ов говорит о том, что носители фамилии — это обрусевшие потомки выходцев из тюркских народов, вероятнее всего, татар, башкир или казахов, которые перешли на русский язык и приняли русскую фамильную систему.

Географически фамилия Маргулов встречается в Поволжье, на Южном Урале и в Западной Сибири — регионах, где исторически было сильное татарское и башкирское влияние. Встречается она и среди крещёных татар (кряшенов), что подтверждает версию о бытовании в среде, принявшей православие. В отличие от многих русских фамилий, у Маргуловых не было дворянских ветвей — это фамилия крестьянского, ремесленного или купеческого сословия, что типично для поздних фамилий, возникших в XIX веке при массовом учёте населения.

С точки зрения словообразования, фамилия Маргулов стоит в одном ряду с такими же редкими тюркскими основами, как Беркутов, Булатов, Аксаков. Но если Беркутов отсылает к птице, а Булатов к стали, то Маргулов выделяется «украшательным» значением — это фамилия, в основе которой не ремесло или зверь, а эстетическая характеристика. Среди однокоренных аналогов можно назвать фамилию Маргуланов, где суффикс -ан указывает на более полную тюркскую форму имени. Маргулов же — результат усечения и обрусения, что делает её показательным примером адаптации тюркского антропонима в русской среде.