Фамилия Мастепан — это изменённое написание прозвища Мостипан, а то, в свою очередь, восходит к польскому обращению mości pan — «господин, сударь». Так в старину вежливо и уважительно обращались к человеку знатному, облечённому властью или просто старшему по положению. Звучало это примерно как «милостивый пан» — формула, которая подчёркивала дистанцию и почтение.

Прозвище Мостипан, а затем и фамилия Мастепан, скорее всего, указывало на социальный статус основателя рода. Человек, получивший такое прозвище, либо действительно принадлежал к привилегированным слоям, либо вёл себя соответственно — с достоинством, авторитетно, пользовался уважением окружающих. Не исключено, что прозвище закрепилось за слугой или управляющим, который постоянно сопровождал пана и слышал в свой адрес это обращение.

Любопытно, что в Архиве Коша Запорожской Сечи за 1734–1735 годы встречаются родственные именования: Яков Мосьпан и Яцько Мосьпанив зять. Это говорит о том, что прозвище бытовало в казацкой среде, где польское обращение прижилось и трансформировалось на украинский лад. Форма «Мосьпан» — сокращённый, «обрубленный» вариант от «Мостипан», а «Мастепан» — следующий шаг переосмысления, когда гласные сместились под влиянием народной этимологии.

Сама фамилия образована без типичного русского суффикса -ов или -ин, что указывает на её юго-западное, украинско-польское происхождение. В таком виде она закрепилась как прозвищная фамилия, передающая не профессию и не имя отца, а характеристику человека — его манеру держаться или общественное положение. Сегодня фамилия редкая, и её носители, скорее всего, потомки тех самых казаков или шляхтичей, для которых обращение «мости пане» было частью повседневной речи.