Фамилия Мастрюков хранит память о человеке, которого в старину звали Мастрюком, и это прозвище уходит корнями в эпоху Ивана Грозного. В основе фамилии лежит шутливое именование Мастрюк, которое в устном народном творчестве закрепилось за шурином царя. В 1561 году Иван Грозный женился на дочери кабардинского (черкесского) князя Марии Темрюковне, и исследователи предполагают, что в образе Мастрюка народная молва вывела её брата Михаила. Он жил в Москве при дворе и подвергался постоянным насмешкам и издевательствам со стороны царя, что и породило прозвище, ставшее нарицательным.

Само слово «мастрюк» в народной речи звучало иронично и насмешливо. Прозвище закрепилось за человеком как наиболее употребительное именование, а со временем легло в основу фамилии Мастрюков по типичной славянской модели: к основе добавился суффикс -ов, указывающий на принадлежность потомку того самого Мастрюка. Так что буквально фамилия отвечает на вопрос «чей ты?» — сын, внук или правнук Мастрюка.

Процесс формирования каждой отдельной фамилии мог быть длительным и не всегда имел привязку только к одной местности, поэтому окончательно говорить о точном времени и месте происхождения фамилии Мастрюков можно лишь на основании серьёзных генеалогических исследований. Однако сам факт, что прозвище возникло в контексте московского двора XVI века, позволяет предположить, что первые носители фамилии могли иметь отношение к служилому сословию или быть выходцами из тех мест, где были сильны фольклорные традиции, обыгрывающие царское окружение.

Фамилия Мастрюков — самобытный памятник славянской культуры, и её носители могут по праву гордиться ею как ценным источником семейной истории. Передаваясь из поколения в поколение, она по сей день хранит память о происхождении человека и о тех далёких временах, когда прозвище могло звучать как насмешка, а стало родовым именем.