Фамилия Мазаненко — типичный пример восточноукраинской модели образования фамилий. Суффикс -енко, один из самых распространённых на Левобережной Украине, изначально означал «маленький», «сын» или «потомок». То есть Мазаненко — это буквально «сын Мазана». Вопрос в том, что стояло за самим прозвищем Мазан.

Здесь возможны два основных толкования, и оба связаны с глаголом «мазать». Первое — бытовое, характеристическое: Мазаном могли прозвать неаккуратного человека, который вечно пачкался, или того, чья работа была связана с грязью, сажей, глиной. Второе, и оно выглядит убедительнее, — профессиональное. Прозвище могло возникнуть от слова «мазанка»: так называли хату из плетня или камыша, обмазанную глиной. В таком случае Мазан — это строитель таких домов или печник, который работал с глиняным раствором.

Обе версии не противоречат друг другу: в основе лежит один корень, а разница лишь в том, легло ли в основу прозвища качество человека или его ремесло. В ономастике профессиональные прозвища встречаются чаще, чем чисто оценочные, поэтому версия с мазанками и печами кажется более надёжной.

Фамилия Мазаненко фиксируется преимущественно в центральных и восточных областях Украины, что полностью соответствует ареалу суффикса -енко. В России она редка и встречается в основном у потомков переселенцев с Украины.