Фамилия Мазепус — редкий пример, когда прозвище или имя превратилось в фамилию через латинский суффикс, а не через привычные русские -ов, -ин или -ский. В основе лежит имя или прозвище Мазепа, а окончание -ус — это латинизированный суффикс, который в XVII–XVIII веках добавляли к фамилиям выходцев из Речи Посполитой, Малороссии и западнорусских земель, особенно среди духовенства и шляхты. Так, например, Сковорода превратился в Сковородуса, а Головацкий — в Головациуса. Мазепус, скорее всего, — искусственная книжная форма, призванная придать фамилии «учёный» или «благородный» оттенок.

Само имя Мазепа имеет несколько версий происхождения. По наиболее распространённой, это уменьшительная форма от канонического имени Матфей (через польское Maciej или украинское Матвій), либо от имени Мазай (тюркское «упрямый, настойчивый»). В народной этимологии Мазепу связывали с глаголом «мазать» — якобы прозвище неопрятного человека или маляра, но лингвисты считают эту версию вторичной, возникшей из созвучия.

Географически фамилия Мазепус практически не встречается в современных базах данных — это скорее исторический курьёз, чем живая фамилия. Если она и бытовала, то в среде малороссийской старшины или духовенства, где латинизация фамилий была в моде. Носители такой фамилии, вероятно, либо сознательно подражали гетману Ивану Мазепе (хотя его собственная фамилия была без -ус), либо происходили из семьи, где кто-то учился в Киево-Могилянской академии — там студентам часто давали латинизированные прозвища.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мазепа, Мазепов, Мазепенко — показывает, что Мазепус стоит особняком. Если Мазепов — типичная русская патронимическая форма («сын Мазепы»), а Мазепенко — украинская, то Мазепус указывает не на родство, а на социальный статус или образование предка. Это фамилия-маркер: она говорит о том, что её носитель или его предок имел отношение к книжной культуре, возможно, к церковной или университетской среде.