Фамилия Мазепин образована от прозвища Мазепа, которое имеет украинские корни и восходит к слову «мазепа» — в Малороссии так называли грубияна, неряху или неумного человека. Однако маловероятно, что такое прозвище давали напрямую, чтобы подчеркнуть недостатки. Скорее всего, оно выполняло «охранительную» функцию: родители, надеясь вырастить воспитанного и аккуратного сына, нарекали его Мазепой, чтобы злые духи не позарились на хорошего ребёнка. Такая практика была распространена в народной культуре.

Фамилия образована по типичной восточнославянской модели: к основе Мазеп- добавлен суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?»). Первоначально Мазепин — это «сын Мазепы» или «человек из рода Мазепы». Суффикс -ин в русских фамилиях обычно присоединяется к основам на -а, что и произошло в данном случае.

Главный известный носитель прозвища — гетман Иван Степанович Мазепа (1687–1709). Длительное время он был одним из ближайших сподвижников московского царя Петра I и много сделал для экономического подъёма Левобережной Украины. За поддержку на выборах короля Речи Посполитой Августа Сильного Мазепа был награждён польским орденом Белого Орла. В 1708 году, почти за год до разгрома шведов под Полтавой, он перешёл на сторону противника Московского государства в Северной войне — шведского короля Карла XII. За это Пётр I предал его гражданской казни с лишением всех титулов и наград, полученных в России, а Русская Православная Церковь — анафеме. После полтавского поражения Мазепа бежал в Османскую империю и умер в городе Бендеры (ныне Молдавия).

Важно понимать, что фамилия Мазепин не обязательно связана с гетманом напрямую. Она могла возникнуть независимо в разных семьях, где родоначальника звали Мазепой — по прозвищу, а не по фамилии знаменитого исторического деятеля. В украинских и южнорусских говорах прозвище было нарицательным, поэтому носителей у него могло быть много.