Фамилия Мазепина образована от прозвища Мазепа, имеющего украинские корни. В основе лежит слово «мазепа», которое словари трактуют как «грубиян, неряха». Однако прямое значение — маловероятное объяснение для прозвища. Скорее всего, оно выполняло «охранительную» функцию: родители нарекали ребёнка Мазепой, чтобы злые духи не позарились на хорошего, воспитанного мальчика. Такая народная практика оберега — называть «от противного» — была широко распространена, и в этом случае имя-оберег должно было гарантировать, что ребёнок вырастет аккуратным и вежливым.

Сама фамилия Мазепина — женская форма от Мазепин, то есть «дочь или жена Мазепы». Суффикс -ин указывает на принадлежность: чей? — Мазепин. Такая модель типична для русских и украинских фамилий, образованных от прозвищ или имён, оканчивающихся на -а.

Самый известный носитель прозвища — гетман Войска Запорожского Иван Степанович Мазепа (1687–1709). Длительное время он был ближайшим сподвижником московского царя Петра I и много сделал для экономического подъёма Левобережной Украины. За поддержку на выборах короля Речи Посполитой Августа Сильного Мазепа был награждён польским орденом Белого Орла. В 1708 году, почти за год до разгрома шведов под Полтавой, он перешёл на сторону противника Московского государства в Северной войне — шведского короля Карла XII. За это Пётр I предал его гражданской казни с лишением всех титулов и наград, полученных в Российской империи. Русская Православная Церковь предала гетмана анафеме. После поражения Карла XII под Полтавой Мазепа бежал в Османскую империю и умер в городе Бендеры (ныне Молдавия).

Таким образом, потомок человека, носившего прозвище Мазепа, со временем получил фамилию Мазепин, а его дочь или жена — Мазепина.