Фамилия Мазько — характерный пример восточнославянской модели фамилий на -ко, распространённой в украинской, белорусской и южнорусской традиции. Суффикс -ко в этой модели выполнял уменьшительную или патронимическую функцию: Мазько буквально означало «сын Мази» или «маленький Мазь». То есть в основе лежит не имя, а прозвище Мазь.

Слово «мазь» многозначно, и прозвище могло возникнуть в разных профессиональных средах. Глагол «мазать» дал несколько линий толкования. Первая — самая прямая: прозвище могли получить маляр, иконописец или художник-лубочник, то есть человек, чья работа связана с нанесением краски. Вторая линия — тяжелая чёрная работа, где «мазать» означало пачкаться, возиться с сажей, дёгтем или глиной. Третья, менее очевидная, — изготовление или продажа составов для натирания: мазей, смазок, лечебных смесей.

В пользу профессионального происхождения говорит и то, что прозвище Мазь не было редким в ремесленной среде. В старых писцовых книгах встречаются прозвищные имена Мазила, Мазня, Мазун — все они образованы от того же корня. Фамилия Мазько, вероятнее всего, закрепилась на территории современной Украины или Беларуси, где модель на -ко была основной для оформления фамилий от прозвищ.

Спорных версий немного. Иногда пытаются связать Мазько с польским mazek («маленький» или «мазут») или с диалектным «маз» в значении «простак», но эти гипотезы слабее: прямое указание на род занятий — более надёжная опора, чем поиск редких диалектных совпадений. Со временем прозвище Мазь вытеснило первоначальное крестильное имя, и в документах человек уже значился как Мазько — сначала как отчество, потом как наследственная фамилия.