Фамилия Мелидонян — армянская по происхождению, что сразу ясно по типичному окончанию -ян. В армянской ономастике суффикс -ян (в старой орфографии -янц) означает принадлежность к роду, происхождение от предка. Буквально Мелидонян — «из рода Мелидона» или «потомок Мелидона».

Основа фамилии — личное имя Мелидон. Это имя не армянское по корню, а греческое, и в нём скрыта интересная история. Оно восходит к греческому имени Мелитон (Meliton), которое, в свою очередь, связано со словом «мели» — «мёд». Мелитон означало «медовый», «сладкий», «сладкозвучный». В византийскую эпоху это имя было распространено среди христиан, в том числе в Малой Армении и Киликии, где армяне тесно контактировали с греками. Со временем греческое Мелитон в армянской среде адаптировалось в форму Мелидон (через характерный для армянского языка переход «т» в «д» в интервокальном положении).

Таким образом, предок носителей фамилии, вероятно, был крещён греческим именем Мелитон, которое в быту звучало как Мелидон. Фамилию образовали по стандартной армянской модели: к имени прибавили патронимический суффикс -ян. В русских документах XIX — начала XX века фамилию могли записывать как Мелидонов, Мелидонянц или Мелидонян, но закрепился именно последний вариант.

По географии фамилия Мелидонян встречается среди армян, происходящих из Западной Армении (исторические области на востоке современной Турции), а также среди потомков выходцев из Нагорного Карабаха и Сюника. В России фамилия нечастая, но встречается в Краснодарском крае, Ставрополье и Ростовской области — регионах, куда армяне переселялись в XIX–XX веках.