Фамилия Мелдонян — армянская. Её выдают два характерных признака: суффикс -ян и корень, который восходит к армянскому слову «мелд» или «мел». В армянском языке «мел» означает «соль». Соответственно, Мелдонян — это «солевар» или «торговец солью».

Соль на Кавказе и в Закавказье была стратегическим товаром: её добывали, перевозили, продавали. Прозвище «Мелд» (Соль) могли дать человеку, который занимался соляным промыслом. Суффикс -ян в армянских фамилиях выполняет ту же роль, что русские -ов/-ев или -ин: он указывает на принадлежность к роду. То есть Мелдонян — буквально «из рода Мелда», «сын солевара». Форма Мелдонян, а не Мелян, возникла, скорее всего, из-за диалектного произношения или добавления звука -он- как соединительного элемента, что встречается в некоторых армянских говорах.

Географически фамилия тяготеет к исторической Западной Армении (ныне восток Турции) и к областям вокруг озера Ван. Солеварение там было развито веками. После геноцида армян в 1915 году носители фамилии рассеялись по диаспоре: в России, США, Франции, Ливане. В современной Армении Мелдонян встречается, но не относится к числу самых массовых фамилий вроде Петросян или Оганесян.

В отличие от многих армянских фамилий, образованных от христианских имён (Григорян, Степанян), Мелдонян имеет прозвищную, ремесленную основу. Это сразу говорит о социальных корнях рода: предки не принадлежали к духовенству или знати, а были людьми практического дела — добывали или продавали соль. Других версий происхождения (например, от тюркского или персидского корня) серьёзные ономасты не приводят, и притягивать их ради альтернативы не стоит.