Фамилия Мелюшева образована от мужского варианта Мелюшев, а тот, в свою очередь, — от прозвища или имени Мелюш. В основе почти наверняка лежит глагол «молоть» или его производные. В русских говорах «мелюзга» — мелкая рыбешка, мелкота, а «мелюша» — уменьшительное от «мелкий» (человек невысокого роста, ребенок или тот, кто занимается мелкими делами). Слово «мелюзга» известно в диалектах с тем же значением, что и в литературном языке — что-то незначительное по размеру или положению. Так что Мелюшем в крестьянской среде могли прозвать низкорослого мужика, младшего в семье или просто несерьезного, суетливого человека.

Модель образования простая и массовая: усеченная основа на твердый согласный (Мелюш) плюс патронимический суффикс -ев. Формально фамилия отвечает на вопрос «чей?» — сын Мелюша. Суффикс -ев, а не -ов, появился потому, что основа оканчивается на шипящий «ш»: по правилам русской орфографии после шипящих под ударением пишется -ев (ср. Ершов, но Мелюшев). Ударение, скорее всего, падает на второй слог: Мелю́шев.

Встречается фамилия преимущественно в центральных и северных областях России — в Вологодской, Кировской, Архангельской губерниях, где были распространены говоры с «мелюзгой» и «мелюшей». В документах XVII–XVIII веков можно найти крестьян и посадских людей с прозвищем Мелюша, но отдельной знатной ветви не образовалось. Фамилия осталась в основном крестьянской и мещанской, без дворянских гербов и громких страниц в истории.

Редкий вариант написания — через «и» (Мелишев) — возможен, но маловероятен: корень «мел-» здесь просматривается яснее, чем гипотетический «мел-» со значением «мел» (минерал). Версия о происхождении от имени Мелетий (разговорное Меля) тоже слабая: формы Мелюш из Мелетия нехарактерны, для этого было бы Мелюта или Меля. Так что основная версия — от прозвища по признаку мелкости, роста или суетливости.