Фамилия Менделюк почти наверняка украинская или белорусская по происхождению. На это указывает суффикс -юк, который в этих землях был основным способом образовать фамилию от имени отца: Мендель + юк = «сын Менделя». В польской традиции той же модели соответствовал суффикс -ович, в русской — -ов или -ин, а вот -юк (как и -чук, -ук) выдаёт западнорусское или малороссийское происхождение рода.

Основа фамилии — личное имя Мендель. В славянской среде это имя чаще всего было народной формой библейского имени Менахем (ивр. «утешитель»). У евреев Восточной Европы Мендель было одним из самых распространённых имён, но носителями фамилии Менделюк могли быть и крещёные люди. В документах Речи Посполитой XVII–XVIII веков нередки случаи, когда украинский или белорусский крестьянин носил имя Мендель — иногда как уменьшительное от Дементий (Евдементий), но чаще как прямое заимствование из еврейской антропонимии через соседство в местечках.

Любопытно, что в отличие от фамилий Менделев или Мендельсон, которые закрепились в основном за еврейским населением, фамилия на -юк указывает на то, что её первым носителем был, скорее всего, православный или униат. Суффикс -юк почти не встречается в фамилиях ашкеназских евреев — те предпочитали немецкие модели (-ер, -ман, -зон) или славянские -ович, -ский. Значит, Менделюк — это фамилия человека, которого в церковных метриках записали как «Мендель», а его дети пошли уже как Менделюки.

Географически фамилия тяготеет к западным областям Украины — Волынь, Подолье, Галичина, а также к югу Беларуси (Полесье). В России она встречается редко и почти всегда у выходцев из этих регионов. Рода с такой фамилией не были дворянскими — это крестьянская или мещанская фамилия, возникшая не раньше конца XVII века, когда на этих землях начали массово закрепляться наследственные прозвания.