Фамилия Мензенко образована по восточноукраинской модели с суффиксом -енко, который указывал на потомка, сына или ученика. В буквальном смысле Мензенко — это «маленький Мензя» или «сын Мензи». Разговорное «Мензя» — это, скорее всего, уменьшительная форма от канонического имени Мануил (в просторечии — Мануйло). Такая трансформация «Мануил → Маня → Меня → Мензя» встречается в диалектах: звук [а] в безударном положении переходил в [е], особенно в говорах Черниговщины и Полтавщины. Мануил — имя греческого происхождения, означающее «с нами Бог» (от древнееврейского Эммануил). Так что, если отталкиваться от этой версии, фамилия Мензенко — из числа «божественных» по корню, хотя её звучание стало чисто бытовым.

Менее распространённая, но возможная версия связывает основу с диалектным словом «мензя» — так в некоторых южнорусских и украинских говорах называли медлительного, нерасторопного человека. Если прозвище Мензя прилипло к такому человеку, то его потомки стали Мензенками. Однако эта гипотеза слабее: слово «мензя» не зафиксировано в авторитетных словарях восточнославянских говоров как устойчивое, а имя Мануил было широко распространено.

Географически фамилия Мензенко почти целиком привязана к левобережной Украине и южным областям России, куда шла миграция из малороссийских губерний. В ревизских сказках XIX века Мензенки встречаются в Харьковской и Полтавской губерниях, а также среди казачьих родов бывшей Слобожанщины. Сословно — это почти всегда крестьяне или казаки, никакого дворянства за этой фамилией не числится.

Особенность фамилии в том, что её суффикс -енко не оставляет сомнений в происхождении: это чисто украинская модель, которая в XVII–XVIII веках вытеснила старые патронимы на -ович на территории Гетманщины. Мензенко — не фамилия «из семинарии» (как, например, Мензенский) и не прозвище от географического названия. Это фамилия прямого родства: назвали деда Мензей, по нему и пошли.