Фамилия Меркишин — редкий случай, когда прозвищная основа, скорее всего, не имеет ничего общего с тем, что приходит на ум в первую очередь. Вопреки возможной ассоциации со словом «меркнуть» или «мерзкий», корень здесь иной. Словообразовательная модель указывает на принадлежность к типично русскому типу фамилий на -ин, который образуется от основ на -а/-я. То есть в основе лежит прозвище или нецерковное имя Меркиша.

Самая правдоподобная версия возводит Меркишу к уменьшительной форме имени Меркурий (или Меркул в народном произношении). В святцах это имя носил раннехристианский мученик, а в народе оно часто переделывалось в более простые варианты вроде Меркуша, Меркулка, а затем и Меркиша. Суффикс -иш- в данном случае не несет увеличительного или уничижительного оттенка (как, например, в «домище»), а выступает как формант, характерный для разговорных вариантов канонических имен. Сравните: Фома — Фомиша, Сила — Силиша. Таким образом, Меркишин буквально означает «сын (или потомок) Меркиши», то есть человека по имени Меркурий.

Регионально фамилия тяготеет к центральным и северным областям России, где такие «усеченные» формы имен были в ходу. Встречается она нечасто, что говорит о локальном бытовании прозвища или о том, что родоначальник был единственным носителем такого имени в своей округе. Сословной привязки нет: Меркишиными могли быть и крестьяне, и посадские люди — имя Меркурий было распространено во всех слоях общества вплоть до XVIII века.