Фамилия Мертвишева — редкий случай, когда основа прозвища лежит на поверхности, но её значение не стоит понимать буквально. В основе лежит прилагательное «мёртвый» или глагол «мертвить» (делать мёртвым, умерщвлять). Однако вряд ли предок носил такое прозвище из-за связи со смертью. Скорее всего, прозвище Мертвиш или Мертвыш имело ироничный, «охранительный» смысл: так в деревнях могли назвать слабого, болезненного ребёнка или, наоборот, дать «плохое» имя, чтобы обмануть нечистую силу и уберечь младенца от смерти. В русской традиции такие имена-обереги (Некрас, Немил, Дурак) были распространены — считалось, что злые духи не позарятся на «никудышного» человека.

Суффикс -ев указывает на притяжательное значение: Мертвишев — сын или потомок Мертвиша. Форма Мертвишева — женский вариант фамилии, образованный по стандартной модели русского языка (Иванов — Иванова). Географически фамилия встречается крайне редко, в основном в центральных и северных областях России, что подтверждает её древнее, допетровское происхождение из крестьянской или посадской среды. В дворянских родословных книгах она не зафиксирована, что тоже типично для прозвищных фамилий с «неблагозвучной» основой.

Любопытно, что у фамилии есть параллельная форма Мертвышев (с суффиксом -ыш-), которая встречается в старых писцовых книгах XVII века. Обе формы восходят к одному корню, но Мертвишев — более редкий вариант, где суффикс -иш- мог появиться под влиянием диалектного произношения. В современном русском языке фамилия сохранилась в единичных экземплярах, и её носители, скорее всего, являются потомками одного рода, расселившегося из небольшого региона.