Фамилия Мезко — редкий случай, когда основа неочевидна, а суффикс указывает на географию точнее, чем корень. Окончание -ко типично для украинских, белорусских и южнорусских фамилий, образованных от прозвищ или имён. В данном случае Мезко — это, скорее всего, не усечённая форма от Мефодий или Дементий (хотя такие версии возможны), а производное от прозвища Мезкий.

Прозвище Мезкий в русских говорах могло означать «вялый», «медлительный» или «слабый» — от диалектного глагола «мезнуть» (зябнуть, коченеть). Человек, который постоянно мёрз или был флегматичным по характеру, легко получал такую кличку. Суффикс -к- в основе указывает на признак: Мезко — это тот, кто обладает свойством «мезкости». Фамилия закрепилась в форме прямого прозвища без добавления патронимических суффиксов -ов или -ин, что характерно для украинской традиции: Мезко, как и Бойко, Шевченко, носил сам носитель прозвища, а затем перешло к потомкам.

Менее вероятная, но лингвистически допустимая версия — связь с древнерусским именем Мезка, которое могло быть краткой формой от Мечислав (где «меч» — меч, «слав» — слава). Однако в этом случае мы бы ожидали большего распространения фамилии в княжеской среде, чего нет. Фамилия Мезко встречается крайне редко, в основном на территории современной Украины (Черниговская, Сумская области) и в приграничных районах России. Сословного барьера у неё не было: так могли назвать и крестьянина, и казака, и мещанина — прозвище давали по поведению, а не по профессии.

Интересно, что фамилия сохранила архаичную форму без перехода в притяжательное прилагательное. Если бы носитель переехал в великорусские губернии, его дети, скорее всего, стали бы Мезковыми — по модели «чей?» — «Мезков». Но этого не произошло, что говорит о крепкой локальной традиции: фамилия осталась в том виде, в каком её впервые записали.