Фамилия Мизько звучит скорее по-украински или по-белорусски, чем по-великорусски, и указывает на юго-западное происхождение рода. Её выдает суффикс -ко, характерный для украинской и белорусской ономастики: он превращает прозвище или имя в фамилию и часто несет оттенок уменьшительности. В основе лежит прозвище Мизько — скорее всего, производное от глагола «мизать» или «мизгать», который в южнорусских и украинских говорах означал «моргать», «щуриться», а также «смотреть исподлобья» или «высматривать». Человек с таким прозвищем мог иметь привычку щуриться, быть близоруким или, наоборот, хитроватым, подозрительным.

Есть и вторая, более прозаичная версия. В некоторых диалектах слово «мизка» или «мизь» обозначало миску, плошку. Тогда Мизько — это тот, кто делает миски, либо прозвище гончара или человека с круглым, «мискообразным» лицом. Третья, менее вероятная гипотеза связывает фамилию с тюркским корнем «миз» (рог) — но для славянской среды это экзотично и не подкреплено географией.

Интересно, что фамилия Мизько практически не встречается в центральных и северных областях России. Её концентрация — Черниговская, Полтавская, Харьковская губернии, а также юго-восток Беларуси (Гомельщина). Это типичная фамилия казацкой или крестьянской среды, не дворянская. В ревизских сказках и метрических книгах XVIII–XIX веков Мизьки — это преимущественно посполитые (свободные крестьяне) и казаки. Суффикс -ко со временем закрепился как фамильный, и сегодня Мизько — это устоявшаяся, хоть и нечастая, фамилия, которую не склоняют по падежам (как и все фамилии на -ко).