Фамилия Мысько звучит на слух как нечто маленькое и юркое — и это ощущение не обманывает. В её основе лежит древнерусское или диалектное слово «мысь», которое в разных говорах означало «мышонок», «мышь-полёвка» или, реже, «ласка» (зверёк). Прозвище Мысь, от которого образована фамилия, могли дать человеку подвижному, незаметному, тихому, а иногда — с намёком на хитрость или способность «прошмыгнуть» там, где другие не пройдут. Суффикс -ко в восточнославянской модели фамилий — типичный украинский или белорусский показатель: так образовывали фамилии-прозвища, особенно на западе и юге Руси. В польском языке тоже есть слово «myś» (мысль, помысел), но для фамилии Мысько это маловероятный источник — прозвища от «мысли» в славянской ономастике редки, а вот зооморфные прозвища встречаются на каждом шагу.

Географически фамилия Мысько гуще всего встречается в западных областях Украины — на Волыни, в Ровенской и Львовской областях, а также в приграничных районах Беларуси. В России она редка и чаще всего оказывается принесённой переселенцами с Украины в XIX–XX веках. Если смотреть на суффикс, то фамилия могла возникнуть и как патроним от имени Мысь (уменьшительная форма от Дмитрий, Максим или Мыслав), но в украинской традиции прозвищные фамилии на -ко преобладают над патронимическими. Поэтому версия с прозвищем от «мысь» — основная и самая надёжная.

В польских метриках XVII–XVIII веков встречается форма Mysko — её заносили ксёндзы при записи украинских крестьян, что подтверждает народное происхождение фамилии без дворянского следа. Сословно носители Мысько почти всегда были крестьянами или казаками: фамилия не попала в гербовники, не дала известных дворянских родов. В XX веке она стала заметна в среде украинской диаспоры в Канаде и США, где её часто адаптировали в написании Mysko.

Любопытная деталь: в некоторых говорах Полесья «мысь» означало не только мышь, но и «крота» — землекопа, работающего скрытно. Если предок носил такое прозвище, то фамилия могла указывать на род занятий — например, на добычу глины или рытьё колодцев. Но это уже гипотеза, которую не проверить без конкретных записей. В любом случае, Мысько — фамилия, которая говорит о наблюдательности крестьянской среды: предка запомнили не по имени и не по отцу, а по сходству с живым, шустрым зверьком.