Фамилия Мисько звучит по-украински и почти наверняка имеет украинские корни, хотя точное значение спрятанного в ней прозвища уже не восстановить с уверенностью. Скорее всего, в её основе лежит прилагательное «мiський» — «городской». В старину городом называли не только крупный населённый пункт, но и любое небольшое поселение, обнесённое оградой, — «городом» или «огородом». Прозвище Мисько мог получить человек, который перебрался из такого городка в деревню: чужака, «городского», легко было опознать по манерам или одежде, и имя быстро закрепилось за ним и его потомками.

Но это лишь первая, самая очевидная версия. Суффикс -ко в украинских фамилиях типичен для прозвищ и имён, поэтому основа могла быть самой разной. Вторая гипотеза отталкивается от глагола «мiсити» — «месить». Тогда Мисько — прозвище пекаря, который месил тесто, или гончара, разминавшего глину. Ремесленные прозвища в сёлах были обычным делом, и такая версия выглядит вполне жизнеспособной.

Есть и третье объяснение: украинское слово «мiсний» означает «мощный», «крепкий». Если так, то Мисько — прозвище большого и сильного человека, своего рода деревенский эпитет, подчёркивающий физическую стать. Менее правдоподобна версия, выводящая фамилию от слова «миса» — «большая тарелка» или миска. Сторонники этой гипотезы предполагают, что так могли прозвать мастера, делавшего деревянную или глиняную посуду, но словообразовательная цепочка здесь слабее: от «мисы» естественнее ждать форму вроде Мисаренко или Мисюра, а не Мисько.

Поскольку фамилия распространена в западных и центральных областях Украины, а также среди потомков украинских переселенцев, наиболее вероятным остаётся первое значение — «городской». Прозвища по месту происхождения давали часто, и они легко закреплялись в качестве фамилий, тогда как ремесленные и качественные прозвища обычно требовали более прямой связи с занятием или внешностью. Впрочем, без письменных источников XVII–XVIII веков, когда фамилия оформлялась, каждая из версий остаётся лишь предположением.