Фамилия Мысенко в своей основе почти наверняка хранит прозвище Мыся, а вот о том, что это прозвище значило, спорят до сих пор. Самая распространённая версия отталкивается от нарицательного «мыс» — «выдавшаяся клином часть чего-либо; материк, выдавшийся горою, стрелкою, языком в море, либо в озеро, в реку». Если следовать ей, то основателем рода был человек, живший на мысу, — и соседи прозвали его по месту, которое бросалось в глаза и определяло ландшафт. Такие прозвища-ориентиры давали легко и охотно: они заменяли имя и в быту, и в официальных бумагах, а позже перешли в фамилию.

Менее вероятно, что Мыся — это просторечная форма имени Моисей, которое переводят как «дитя» или «вынутый из воды». Против этой версии говорит сам суффикс: уменьшительная форма от Моисей в народной речи чаще звучала бы как Мосей, Моська или Мосейка, а Мыся больше похожа на производное именно от «мыс». Хотя полностью исключать её нельзя — в южнорусских и украинских говорах имя Моисей иной раз перекраивали до неузнаваемости.

Суффикс -енко в фамилии Мысенко указывает на украинское или южнорусское происхождение. Такая модель образования фамилий — «сын такого-то» или «из рода такого-то» — массово закрепилась на Левобережной Украине и в степных областях России в XVII–XVIII веках. То есть Мысенко — это буквально «сын Мыси», потомок человека с прозвищем Мыся.

Интересно, что фамилия не ушла в глухие архивные пласты: она живая и встречается до сих пор, что говорит о непрерывной линии рода, которая не прерывалась веками. В отличие от многих фамилий, утративших связь с исходным словом, здесь прозвищная основа осталась прозрачной: любой носитель фамилии, увидев слово «мыс», интуитивно угадывает, откуда пошёл его род.