Фамилия Мосалыгина — женская форма фамилии Мосалыгин. Её основа восходит к прозвищу или неканоническому имени Мосалыга. Это слово — редкое, диалектное, и его значение напрямую связано с внешностью или характером человека.

В основе лежит корень «мосол» — так в некоторых русских говорах (особенно южных и центральных) называли крупную кость, чаще всего говяжью, с остатками мяса. Отсюда «мослак» или «мосол» — кость. Суффикс «-ыг(а)» в русских прозвищах придаёт слову оттенок просторечия, грубоватости и указывает на лицо, которое обладает этим признаком в избытке. «Мосалыга» — это человек, который либо сам был очень худым, «костлявым», либо, по другой версии, любитель обгладывать кости, то есть экономный до скупости или прижимистый. Встречается и более прозрачная трактовка: «мосол» — символ упрямства, и «мосалыга» могло означать твердолобого, несговорчивого человека.

Модель образования фамилии стандартна для русского Севера и центральных областей: прозвище на «-ыга» (Мосалыга) плюс притяжательный суффикс «-ин», означающий «чей?» — «сын Мосалыги». В документах XVII века встречаются носители схожих прозвищ, например, крестьяне Мосалины в Вологодском уезде или Мосоловы в Тульской губернии. Фамилия Мосалыгин, скорее всего, сформировалась в среде крестьян или посадских людей — в дворянских родословных она не отмечена.

Географически фамилия тяготеет к Вологодской, Костромской и Архангельской областям. Там слово «мосол» и его производные были в ходу до XX века. Интересно, что однокоренная фамилия Мосолов распространена гораздо шире, а Мосалыгин — более редкий, локальный вариант, сохранивший именно прозвищный суффикс «-ыг(а)», который редко переходил в официальные фамилии без изменений. Таким образом, предок носительницы фамилии был скорее всего крестьянином Русского Севера, получившим своё прозвище за внешнюю худобу или за особенность характера.