Фамилия Мостовенко образована от прозвища Мост. В её основе лежит нарицательное «мост» — искусственное сооружение, перекинутое через реку, овраг или другое физическое препятствие. Такое прозвище мог получить человек, связанный со строительством или содержанием переправ: плотник, подрядчик, рабочий или владелец моста. В старину мосты были стратегически важными объектами, и те, кто их строил или следил за их состоянием, пользовались уважением, а их занятие легко закреплялось за ними в виде уличного прозвища.

Суффикс -енко указывает на украинское происхождение фамилии и на патронимическую модель образования. Первоначально форма Мостовенко означала «сын Моста», то есть потомок человека с прозвищем Мост. Такая словообразовательная схема была особенно распространена в левобережной Украине и на юге России, где в XVII–XVIII веках активно формировались фамилии казачества и крестьянства.

Не исключено и второе, более узкое значение. В некоторых говорах «мостовьё» называли конскую упряжь, а также кожи, из которых её шили. Поэтому прозвище Мост могли дать кожевнику, специализировавшемуся на изготовлении сбруи. Эта версия менее очевидна, чем «строительная», но имеет право на существование, поскольку в основе многих прозвищ лежали именно профессиональные занятия, а омонимия в народной речи встречалась часто.

Позже прозвище Мост, изначально присоединённое к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Так за потомками закрепилось сначала отчество, а затем и фамилия Мостовенко. Сегодня она встречается преимущественно в Украине и в южных областях России, что согласуется с ареалом распространения фамилий на -енко.