Фамилия Мозганова образована от прозвища или нецерковного имени Мозган. Основа фамилии — слово «мозг» в одном из его диалектных или переносных значений. В русских говорах «мозган» могли называть человека умного, сообразительного, «мозговитого», но не исключён и противоположный оттенок — ироничное прозвище для того, кто любит поучать или «забивает голову» лишними рассуждениями.

Суффикс «-ов» указывает на стандартную модель русских фамилий, означающую принадлежность: Мозган — Мозганов — «сын Мозгана», «из рода Мозгана». Окончание «-а» в форме Мозганова — женский вариант, но сама фамилия склоняется по падежам как типичная фамилия на -ов.

Менее распространённая, но возможная версия связывает фамилию с диалектным словом «мозга» в значении «кость» или «костный мозг» — тогда Мозган мог быть прозвищем костоправа, мясника или человека с крупными костями. Однако первое объяснение — через умственные способности — встречается в ономастической литературе чаще.

Географически фамилия Мозгановых встречается в центральных регионах России, в частности в Поволжье и на Урале, что подтверждается данными переписей XIX века. В некоторых областях бытовали однокоренные фамилии Мозгов, Мозгунов — все они восходят к одному корню, но различаются суффиксами и, возможно, оттенками прозвищ.

Фамилия не относится к числу дворянских и не фиксируется в родословных книгах высшего сословия. Скорее всего, предки носителей фамилии были крестьянами или посадскими людьми, получившими прозвище по личному качеству или роду занятий.