Фамилия Мркушова — редкий случай, когда основа не бросается в глаза и не лежит на поверхности. На первый взгляд, корень «Мркуш» выглядит как искажённое или диалектное имя. Скорее всего, перед нами вариант фамилии, образованной от прозвища или имени Маркуш. Это уменьшительная форма от канонического имени Марк (от латинского Marcus — «молот»). В русских говорах, особенно в юго-западных и белорусских, звук «а» в безударном положении мог редуцироваться или переходить в нечто среднее, а на письме это закреплялось как «Мр-» вместо «Мар-». Так Маркушов превратился в Мркушов, а женская форма — в Мркушову.

Суффикс «-ов» указывает на типичную русскую модель образования: фамилия означала «сын Мркуша» или «принадлежащий Мркушу». Географически такие фамилии с редуцированным корнем чаще встречаются в регионах, где исторически соседствовали русские и белорусские диалекты — например, в Смоленской, Брянской, Псковской областях. Встречается и написание с «а» — Маркушова, но вариант без гласной в первом слоге выдаёт именно местное произношение.

Есть и другая, менее вероятная версия: основа «Мркуш» могла возникнуть от прозвища, связанного с глаголом «меркнуть» или «мрак». В этом случае прозвище дали бы человеку угрюмому или, наоборот, тому, кто «затмевал» других. Но такая этимология сложнее и требует допущения, что суффикс «-уш» прикрепился к глагольному корню, что для русских прозвищ нетипично. Поэтому версия с именем Марк остаётся основной.

Носители фамилии Мркушова — это потомки человека, которого в быту звали уменьшительно-ласкательно Маркуш, но в документах или переписи запись исказилась под влиянием живой речи. Фамилия недворянская, крестьянская или мещанская, и её редкость говорит о том, что род был локальным, не разветвлённым по всей стране.