Фамилия Мудилко — одна из тех, где корень на первый взгляд кажется неблагозвучным, но на деле скрывает совсем другое значение. В основе лежит не бранное слово, а древнее славянское личное имя или прозвище Мудила. В старорусском языке «муд» означало «мужское достоинство», «мужская сила», а слово «мудило» могло быть прозвищем сильного, плодовитого мужчины или, в ироничном ключе, хвастуна. Встречается оно в древних актах: например, в новгородских берестяных грамотах упоминается человек с таким именем, и ничего оскорбительного в нём не было — просто бытовое именование по признаку.

Суффикс -к-о (в форме Мудил-к-о) — типичный для украинских, белорусских и южнорусских фамилий. Он образует уменьшительную или обиходную форму от основы: Мудила → Мудилко (буквально «маленький Мудила» или «сын Мудилы»). Такая модель широко распространена в западнорусских землях, особенно на Полтавщине, Черниговщине и в прилегающих областях Беларуси. Фамилия Мудилко с высокой вероятностью имеет украинское происхождение, где фамилии на -ко составляют значительный пласт.

Встречается и версия, что основа восходит к глаголу «мудить» — медлить, мешкать (диалектное слово, зафиксированное в северных говорах). В этом случае прозвище Мудила дали неторопливому, тягучему человеку. Однако для южных и западных территорий, где фамилия бытует чаще, версия с «мужской силой» выглядит более органичной, поскольку глагол «мудить» там почти не употреблялся.

Социального статуса носителей фамилия не раскрывает: Мудилко мог быть и крестьянином, и казаком, и мещанином. В реестрах Войска Запорожского XVII века встречаются прозвища того же корня, что косвенно указывает на возможную принадлежность предков к казачьему сословию. Редкость фамилии сегодня объясняется не её «неприличностью», а естественным вымиранием архаичных прозвищных основ — люди сами меняли фамилии на более благозвучные в XIX–XX веках.