Фамилия Мухайсова — редкий случай, когда географический след оказывается едва ли не важнее языкового корня. В основе, скорее всего, лежит тюркское мужское имя Мухайса (или Мухайс), которое восходит к арабскому «мухсин» — «благодетель», «творящий добро». Фонетический переход «с» в «й» (Мухсин → Мухайс) типичен для татарского и башкирского языков, где смягчают и адаптируют арабские заимствования. Суффикс -ов-а в женском роде указывает на стандартную русскую модель оформления фамилий: Мухайсов — глава семьи, Мухайсова — его жена или дочь.

Однако есть и другая, более прозаичная версия. В некоторых говорах слово «мухай» или «мухайса» могло быть прозвищем — возможно, от «муха» (назойливый человек) с диалектным окончанием. Но эта гипотеза слабее: тюркские корни в Поволжье и на Урале встречаются гораздо чаще, чем чисто русские прозвища с таким звучанием.

Фамилия почти не встречается за пределами нескольких регионов России. По данным открытых источников, основные носители сосредоточены в Башкортостане, Татарстане и Оренбургской области — это прямо указывает на среду бытования. Предки современных Мухайсовых, скорее всего, были крестьянами или мещанами из тюркоязычных народов, принявшими русскую фамилию при переходе в православие или при оформлении документов в XIX веке. Сословных привилегий фамилия не давала, но и не была унизительной — просто фиксировала личное имя или прозвище основателя рода.

В написании возможна путаница: в метрических книгах могли записать и «Мухайсова», и «Мухайсова» с одним «с», и даже «Мухайзова» (под влиянием местного произношения). Но современная орфография закрепилась именно в форме через «с» — она и есть правильная для поиска архивных документов.