Фамилия Мухин в подавляющем большинстве случаев — это типичное «прозвищное» образование, которое получил потомок человека по прозвищу Муха. Модель простая: прозвище Муха + притяжательный суффикс -ин, отвечающий на вопрос «чей?». То есть Мухин буквально означает «сын Мухи», «ребёнок того, кого звали Мухой». По такой же схеме возникли фамилии Жуков, Комаров, Пчелин, Соловьёв — от названий птиц, зверей и насекомых.

Прозвища по названиям насекомых на Руси не были редкостью. Они могли отражать характер, внешность или поведение человека: юркого, надоедливого, суетливого могли прозвать Мушкой или Мухой, а драчливого — Жуком. Но у имени Муха была и другая, более глубокая подоплёка. В народных верованиях муха ассоциировалась со злыми силами, порчей и эпидемиями. Поэтому имя Муха нередко давали ребёнку как «охранительное»: считалось, что если назвать сына таким неприглядным именем, злые духи не позарятся на него и не заберут, а мальчик вырастет здоровым и красивым. Это распространённый приём обережной магии, когда родители намеренно давали ребёнку «плохое» имя, чтобы отвести беду.

Степан Борисович Веселовский в своих ономастических трудах фиксирует ранние упоминания этого прозвища и фамилии: Михаил Васильевич Муха Беклемишев жил во второй половине XV века, Пётр Фёдорович Мухин — в конце XV века, а Васюк Мухин упоминается как митрополичий дьяк в 1526 году. Эти записи показывают, что уже в XV–XVI веках фамилия Мухин бытовала в среде московской служилой знати и приказных людей, а не только среди крестьян.

Впрочем, у фамилии есть и другая, менее очевидная, версия происхождения, которую иногда приводят исследователи. В некоторых говорах «мухой» могли называть не только насекомое, но и, например, бойкого, пронырливого человека. Однако эта версия не противоречит первой: и в том, и в другом случае основа фамилии — прозвище, а не крестильное имя.

Отдельного внимания заслуживает история купеческого рода Мухиных, которая придаёт фамилии особый колорит. Крестьяне Мухины со Смоленщины после Отечественной войны 1812 года осели в Риге. Там они занялись торговлей пенькой, смолой и лесом, разбогатели и получили звание потомственных почётных граждан Риги. Игнатий Кузьмич Мухин, купец первой гильдии, владел недвижимостью, вёл крупные торговые операции и был не чужд художественного вкуса. Его дочь — Вера Игнатьевна Мухина (1889–1953), ставшая знаменитым скульптором, Народным художником СССР и автором монумента «Рабочий и колхозница». Так что фамилия, начавшаяся с неказистого прозвища, в итоге оказалась связана с одним из самых узнаваемых символов советской эпохи.