Фамилия Мухорьянов — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с внешностью или характером, а не с профессией или именем. Её ядро — слово «мухорь» или «мухорый», которое в русских говорах, особенно сибирских и уральских, означало «неказистый, малорослый, щуплый человек». В словаре Даля «мухор» — это «заморыш, невзрачный мальчуган». Отсюда же «мухортный» — хилый, тщедушный. Таким образом, родоначальник Мухорьяновых получил прозвище за небольшой рост или субтильное телосложение, и оно закрепилось за его потомками.

Словообразовательная модель здесь нестандартная. Обычно фамилии от подобных прозвищ образуются при помощи суффикса -ов: Мухоров. Но в случае Мухорьянова мы видим суффикс -ьян, который в русской ономастике чаще встречается в южнорусских и украинских фамилиях (например, Борщ — Борщьянов, Голод — Голодьянов). Это позволяет предположить, что фамилия сформировалась не в центральных областях России, а на юге или юго-востоке, куда могли мигрировать носители северных говоров. Приставка -ов в конце — стандартный патронимический суффикс, означающий «сын Мухорьяна» (где Мухорьян — уже адаптированная форма прозвища).

Существует и другая, менее вероятная версия. В некоторых диалектах «мухорь» могли называть лошадь масти «мухортая» — рыже-бурую с чёрным хвостом и гривой. Если прозвище относилось к коню, то его хозяин мог получить прозвище Мухорьян. Однако эта гипотеза слабее: прозвища по масти лошади обычно давали самому животному, а не человеку напрямую, и в русских фамилиях такие случаи единичны.

Фамилия остаётся редкой и географически локализованной. По данным современных справочников, основная масса Мухорьяновых проживает в Оренбургской области, Башкортостане и на юге Урала. Это хорошо согласуется с версией о южнорусском суффиксе, наложенном на северный диалектный корень: регион был зоной активного смешения переселенцев из разных губерний. Сословно фамилия недворянская — скорее всего, предки были государственными или вольными крестьянами, казаками или однодворцами, что типично для тех мест.

В написании фамилии есть одна особенность: буква «о» под ударением, но в беглой речи её часто произносят как «а» (Мухарьянов). Однако исторически правильное написание — через «о», так как оно восходит к корню «мухор». Вариаций с «е» (Мухерьянов) практически не встречается, что дополнительно подтверждает связь именно с диалектным «мухорь», а не с каким-либо другим словом.