Фамилия Мусалькова образована от мужской формы Мусальков, а та, в свою очередь, от прозвища или нецерковного имени Мусалько. Основа здесь — корень «мусал-», который в русских говорах имел несколько значений. В тверских и псковских диалектах «мусалить» означало «пачкать, марать, возиться с чем-то липким или мокрым». Человек мог получить прозвище Мусалько за неопрятность или за привычку делать что-то медленно, «мусолить» — то есть тянуть, копаться. В то же время в южных и западных регионах «мусал» иногда называли мосол, крупную кость, и прозвище могло относиться к высокому, костистому человеку.

Суффикс -к- в основе Мусалько указывает на уменьшительно-пренебрежительную или просто обиходную форму, характерную для украинской и белорусской традиции образования прозвищ. Фамилии на -ов/-ев от таких прозвищ типичны для восточнославянского ареала: Мусальков — «сын или потомок Мусалька». По модели образования фамилия близка к Ковальков, Шевченков, то есть к тем, что происходят от профессиональных или характерологических прозвищ с суффиксом -ко.

Географически фамилия Мусальков и её женская форма Мусалькова чаще всего встречается в Курской, Белгородской, Воронежской областях, а также в восточных регионах Украины — там, где пересекались русское и украинское влияние. Встречается она заметно реже, чем, скажем, Мосолов или Мусолов, хотя корни у них могут быть общие. В дореволюционных переписях носители фамилии числились в основном среди крестьян и однодворцев — потомков служилых людей, которые несли сторожевую службу на южных рубежах.

Написание фамилии устойчивое, с буквой «а» в первом слоге, что закрепилось под влиянием акающих говоров. Иногда можно встретить вариант Мусолькова — с буквой «ё», но он редок и связан с местным произношением. В целом фамилия недвусмысленно указывает на бытовое прозвище, а не на географическое название или иноязычное заимствование.