Фамилия Мусарыгин — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с глаголом, а не с именем или профессией. Исходное слово — «мусарыга». В русских говорах, особенно в северных и сибирских, так называли человека, который постоянно придирается, ворчит, пристаёт с мелочными упрёками или делает что-то назло. Глагол «мусарыжить» (или «мусарыжничать») означал «изводить, донимать, мучить». По одной из версий, слово восходит к тюркскому musar — «гнетущий, тяжёлый», что косвенно подтверждает смысл прозвища: «тяжелый человек», «придира».

Фамилия образована по стандартной восточнославянской модели с суффиксом -ин. Этот суффикс в русских фамилиях указывал на принадлежность: «чей сын?» — Мусарыгин, то есть сын Мусарыги. Первым носителем прозвища мог быть не только сварливый сосед, но и, например, рекрут, которого «замусарыжили» на службе, или же человек, получивший такое прозвище в насмешку за свою дотошность.

География фамилии узкая: по данным переписей и телефонных справочников, Мусарыгины встречаются почти исключительно в Вологодской области и соседних районах Архангельской. Это указывает на возможное происхождение от одного корня в местном говоре. В других регионах фамилия практически не фиксируется, что делает её ярким региональным маркером.

Стоит отметить, что в русском языке существует однокоренное слово «мусарь» (в уголовном жаргоне — полицейский), но оно заимствовано из идиша и не имеет отношения к народному прозвищу «мусарыга» — их связь чисто фонетическая, и путать их не стоит. Таким образом, Мусарыгин — это не «полицейский», а скорее «ворчун» или «докучливый человек», и фамилия эта, судя по всему, возникла в северных русских говорах не позднее XVII века.