Фамилия Мусько — один из тех случаев, где на первый план выходит не столько значение корня, сколько суффикс и география. Окончание -ко прямо указывает на украинское или белорусское происхождение: в этих языках уменьшительные и фамильные формы на -ко (Мусько, Петько, Грицько) так же типичны, как русские на -ов. Поэтому первое, что можно сказать с высокой вероятностью: носитель фамилии — потомок выходца с территории современной Украины или юго-западной Беларуси.

Основа фамилии — сокращённая форма имени Мусий. Это народный, разговорный вариант канонического имени Моисей (древнееврейское «спасённый из воды»). В украинской и белорусской традиции имя Моисей переделывали в Мусій, а от него уже пошли уменьшительные: Мусь, Мусько. То есть Мусько — это «маленький Мусий» или попросту сын человека по имени Мусий. Аналогично строились фамилии Ивасько (от Иван), Грицько (от Григорий), Павлюсько (от Павел).

Стоит оговориться: есть и другая, менее вероятная версия. В некоторых говорах «мусь» или «муся» могло быть прозвищем человека с мягким, нерешительным характером (от глагола «мусить» в значении «заставлять, принуждать» в польском и западноукраинском). Однако для фамилии, образованной суффиксом -ко, гораздо естественнее видеть в основе личное имя, а не прозвище. Прямых указаний на сословную принадлежность нет: Мусько мог быть и крестьянином, и казаком, и мещанином. Встречаемость фамилии сегодня невысокая, она рассеяна по Украине (особенно западные области), а также встречается среди потомков украинских переселенцев в России и дальнем зарубежье.