Фамилия Мякишкова — женская форма фамилии Мякишков. В основе лежит прозвище или нецерковное имя Мякиш. В русской ономастике слова с корнем «мяк-» обычно указывали на мягкость, податливость характера или физическую особенность. Мякишем могли назвать человека с мягким, уступчивым нравом, либо полного, рыхлого телосложения — в народе говорили «мякиш» о чём-то размякшем, нежном.

Словообразовательная модель проста: к основе «мякиш» добавили патронимический суффикс -ов-, получив Мякишков, что буквально означает «сын Мякиша». Суффикс -ов указывает на принадлежность, типичную для русских фамилий XVI–XVII веков, когда основная масса крестьян и посадских людей получала фамилии по имени или прозвищу отца. Женская форма Мякишкова закрепилась как фамилия замужней женщины или вдовы в документах XIX века.

В словаре русских фамилий Б.О. Унбегауна подобные образования от прозвищ, связанных с физическими или поведенческими качествами, отнесены к типично крестьянским. Сословно фамилия недворянская: носители Мякишковых, скорее всего, были крестьянами или мещанами центральных и северных губерний России.

Примечательна редкость корня. В отличие от распространённых «Мягков» или «Мякишев», фамилия Мякишкова встречается локально: архивные записи XIX века фиксируют её в Вологодской и Костромской губерниях. Это может говорить о том, что прозвище Мякиш бытовало в узком кругу — возможно, в одной волости или даже в одной семье, где оно стало родовым именем.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Мякишев, Мякотников) показывает, что Мякишкова стоит особняком: суффикс -иш- в основе часто придавал прозвищу уменьшительно-ласкательный или пренебрежительный оттенок. В говорах «мякиш» — это ещё и внутренняя часть хлеба, но вряд ли прозвище давали пекарю: для этого существовали фамилии Хлебников, Булка. Версия с мягкостью характера выглядит убедительнее.