Фамилия Мякишов — один из тех случаев, когда прозвище, лёгшее в основу, угадывается почти безошибочно. В её центре — слово «мякиш», то есть мягкая часть хлеба под коркой. Человек мог получить такое прозвище по разным причинам: за изнеженность, излишнюю мягкость характера, болезненность или, напротив, за любовь к хлебному мякишу. В крестьянской среде, где физическая сила и выносливость ценились высоко, «мякишом» могли дразнить слабого или нежного мужчину.

Словообразовательная модель здесь простая и типичная для русского севера и центра: основа «Мякиш» плюс патронимический суффикс -ов, означающий «сын Мякиша». Фамилия образована напрямую от прозвища, а не от крестильного имени — это так называемая «мирская» фамилия, каких много среди старых русских родов. Интересно, что суффикс -ов, а не -ин, указывает на то, что основа оканчивалась на твёрдый согласный (мякиш), а не на -а или -я.

В ономастических справочниках фамилия Мякишов встречается редко, что говорит о её локальном происхождении. Скорее всего, она возникла в одном из регионов, где было распространено слово «мякиш» именно в этом значении. На юге и западе России для обозначения мягкой части хлеба чаще использовали слово «мякуш» или «мякушка», откуда пошли фамилии Мякушев, Мякушин. Мякишов, таким образом, тяготеет к центральным и северным говорам.

Родственные фамилии — Мякишев, Мякшин, Мягков — все они восходят к тому же корню с разными суффиксами. Мякишев, например, мог образоваться от той же основы через другой патронимический суффикс или от уменьшительной формы имени Мякиш. Разница в написании — Мякишов и Мякишев — нередко возникала из-за разного произношения в диалектах: где-то говорили «Мякиш», а где-то «Мякишь», что давало суффикс -ев.

Сословная принадлежность первых Мякишовых, скорее всего, была крестьянской или посадской. В дворянские родословные книги эта фамилия не попала, что подтверждает её «низовое» происхождение. Встретить Мякишова в дореволюционных документах можно в основном в метрических книгах сёл и ревизских сказках — там, где записывали крестьян и мещан.