Фамилия Настушенков — одна из тех, что строится по модели, редкой для русской ономастики, и потому сразу привлекает внимание. Основа здесь — прозвище или имя Настуш/Настуша, а суффикс -енков указывает на происхождение от отчества: «чей сын?» — Настушенков, то есть сын Настушенка (уменьшительная форма от Настуша). Второй суффикс -енк- характерен для восточноукраинских и южнорусских говоров, где -енко (а в русской адаптации -енков) означало «маленький, молодой». Так что фамилия с большой вероятностью сформировалась на стыке русской и украинской языковых традиций, в районах Слобожанщины или Курской губернии, где такие формы были в ходу.

Куда сложнее с корнем. Самая прямая версия — от имени Анастасий (в народной форме Настас, Настуш). Уменьшительное Настуша или Настушка — обычное для деревенского быта, где полные имена резали до двух-трёх слогов. Тогда Настушенков — потомок человека, которого звали Настуш, то есть Анастасий. Менее вероятно, но допустимо, что в основе лежит прозвище от глагола «настушать» (в некоторых говорах — нашептывать, наговаривать) или от «настукать» (постучать, набить). Такие прозвища давали либо болтливому человеку, либо тому, кто работал с молотком или стучал по дереву. Но лингвисты обычно отдают предпочтение антропонимическому происхождению — слишком много фамилий на -енков образовано от имён.

Встречаемость фамилии низкая, она не входит в число распространённых. По данным переписей и телефонных справочников, Настушенковы живут в основном в Центральной России и на юге — в Белгородской, Воронежской, Ростовской областях. Это подтверждает гипотезу о слобожанских корнях. Сословно носители фамилии, скорее всего, были крестьянами или однодворцами — теми, кто нёс сторожевую службу на южных рубежах и при этом имел личную свободу. Фамилия не дворянская, не купеческая: суффикс -енков в старых родословных книгах почти не встречается.

Сравните с однокоренными: Настусенко, Настусь, Настушевский. Первая — украинский вариант той же модели, вторая — усечённая форма, третья — более поздняя, с польско-шляхетским суффиксом. Настушенков среди них самая «русская» по окончанию, но с явным украинским следом в середине. Это типичная фамилия-гибрид, которая говорит о том, что предки жили на границе двух культур и языков.