Фамилия Нифадьева — редкий случай, когда суффикс -ев указывает не на отчество от церковного имени, а на вариант просторечного прозвища. Основа здесь — Нифадь, а не каноническое Нифонт или Ионафан. В русской ономастике суффикс -ев обычно крепится к основе на мягкий согласный или -й, и здесь он присоединился к имени Нифадий. Но загвоздка в том, что имени Нифадий в святцах нет.

Самая правдоподобная версия — что Нифадь — это народная, «обмирщённая» форма крестильного имени Нифонт (греч. «трезвомыслящий, рассудительный»). В разговорной речи греческое окончание -онт часто отбрасывалось, а корень «ниф-» обрастал суффиксами -ат, -ан, -ута. Так появились Нифат, Нифант, Нифута, а на их основе — фамилии Нифатов, Нифантов, Нифутин. Форма Нифадь могла возникнуть под влиянием уменьшительных на -адя (как Колядя от Николай) или как диалектный вариант с заменой -т на -дь (ср. «тетя» вместо «тётя» в некоторых говорах). Соответственно, Нифадьев — сын Нифадя.

Вторая версия, менее вероятная, связывает основу с именем Ионафан (др.-евр. «дар Божий»). В быту оно сокращалось до Ионаф, Ионатка, а в некоторых говорах начальное «ио-» могло редуцироваться до «ни-». Но для перехода Ионафан → Нифадь нужно допустить слишком много фонетических сдвигов подряд, поэтому эта гипотеза слабая.

Географически фамилия тяготеет к Среднему Поволжью и Приуралью — в этих регионах в XVIII–XIX веках активно переписывали крестьян, и писцы часто фиксировали прозвища по произношению. Нифадьевы могли быть потомками крепостных или государственных крестьян, получивших фамилию по уличному прозвищу отца. Встречаемость фамилии сегодня крайне низкая — она не входит даже в первую тысячу по частотности в России, что делает её хорошим маркером для генеалогического поиска: все носители, скорее всего, восходят к одному или двум родовым гнёздам.