Фамилия Низомиддинов — одна из тех, где корень говорит сам за себя, но без восточного контекста его не разобрать. Основа здесь — арабское имя Низомиддин (в более привычной записи — Низамиддин), которое складывается из двух частей: «низом» (порядок, устройство, система) и «дин» (вера, религия). Вместе это означает «устроитель веры» или «наводящий порядок в религии». Такие составные имена с компонентом «дин» — Ахмаддин, Сайфиддин, Нуриддин — были широко распространены в мусульманском мире, особенно в среде образованного духовенства и знати.

Фамилию Низомиддинов образовали по русской патронимической модели: к восточному имени добавили суффикс -ов, типичный для фамилий, которые фиксировали отчество или принадлежность к роду. То есть Низомиддинов — буквально «сын Низомиддина». Такая гибридная форма характерна для народов Средней Азии и Кавказа, которые входили в состав Российской империи и Советского Союза: местные имена обретали русские фамильные окончания для унификации документов.

Географически фамилия чаще всего встречается в Узбекистане, Таджикистане и среди таджикской диаспоры, а также в южных регионах России, куда в XX веке переселялись выходцы из этих республик. В самой Средней Азии, особенно в сельской местности, более естественной формой остаётся Низомиддинов, а не сокращённый вариант вроде Низомов, хотя в советских паспортах могли записать и так.

Спорных версий происхождения у этой фамилии нет: имя Низомиддин хорошо задокументировано в исламских ономастиконах, а суффикс -ов однозначно указывает на способ её оформления. Единственное, что может сбивать с толку, — это вариации написания: через «и» или «ы» в первом слоге. В арабской графике имя пишется через долгий «и», но в русской передаче встречается и «Нызомиддинов» — как результат диалектного произношения или ошибки при записи. Правописание через «и» считается нормативным.

По социальному происхождению предки носителя фамилии, скорее всего, относились к грамотным слоям общества — муллам, учителям медресе, судьям (казиям) или чиновникам, поскольку имя Низомиддин давали в семьях, где ценили религиозное образование. Однако со временем фамилия перешла и к людям других сословий, так что сейчас она не указывает на конкретный род занятий.