Фамилия Опалишкин — редкая и довольно поздняя по происхождению, скорее всего, севернорусская. Её основа — не крестильное имя и не профессия, а прозвище, связанное с внешностью или поведением: «опалый» в старых говорах значило «облезлый, с выпавшей шерстью» (о животных) или «опаленный, сгоревший на вид». Человека могли прозвать Опалышем за редкие волосы, обожженное лицо или просто за неопрятный облик. Суффикс -ыш- в прозвищах типичен для характеристики по яркому, часто нелестному признаку (ср. Голыш, Крепыш, Малыш).

Фамилия образована по модели «прозвище + суффикс -ин», то есть «чей?» — Опалишкин. Форма на -ин, а не на -ов, указывает на основу, оканчивающуюся на мягкий согласный или шипящий. Если бы прозвище звучало как Опалыш, то фамилия была бы Опалышин, но здесь в основе стоит Опалишк-: это уменьшительно-уничижительная форма от Опалыш через суффикс -к(а). То есть Опалишка — так в быту называли того же Опалыша, добавляя пренебрежительный оттенок. Фамилии такого типа (на -шкин) чаще всего встречаются в северных и центральных областях России, в том числе в бывших новгородских землях.

Версия о связи с литовским или белорусским корнем «опалис» (янтарь) маловероятна: для славянских фамилий характерна прозрачная внутренняя форма, а янтарь в быту называли «алатырь» или «янтарь», но не «опалиш». К тому же суффикс -ин в фамилиях из балтских основ встречается редко.

Сословно Опалишкины почти наверняка были крестьянами или посадскими людьми: прозвища с бытовой, сниженной окраской редко закреплялись за дворянами. В документах фамилия не фигурирует среди известных родов, что подтверждает её позднее, «низовое» происхождение. Таким образом, Опалишкин — фамилия-характеристика, возникшая в крестьянской среде Русского Севера и закрепившаяся через уничижительное прозвище Опалишка.